近年来，随着医疗技术和生物制药行业的飞速发展，生物制药工艺设备扮演着不可或缺的角色。然而，由于设备的大规模和复杂性，故障和停机时间的持续增加已经成为影响生产效率和产品质量的重要问题。因此，预防故障的发生和提高设备的可靠性，对于生物制药企业来说尤为重要。

1六西格玛的概述

六西格玛（Six Sigma）是一种改善企业质量流程管理的技术，旨在提高组织的效率和质量，并降低成本和浪费，达到更佳的管理效果。六西格玛旨在通过优化业务流程、优化资源利用、提高产品和服务质量以及降低成本来实现组织的绩效提升；强调从客户价值的角度出发，通过使价值流畅通，减少浪费并消除缺陷来满足客户需求。

六西格玛方法中的DMAIC模型是一个常用的问题解决工具，它被用于改进现有的业务流程。如图1所示，DMAIC代表以下五个阶段：Define（定义）：在这个阶段，确定项目的范围和目标，识别与客户需求相关的关键特征和要求；明确问题，并制定项目计划。Measure（测量）：收集数据来了解当前的过程状况，建立基准和度量指标，以便后续的改进工作有一个可比较的基础。Analyze（分析）：在这个阶段，使用统计和分析工具来识别问题的根本原因；通过对数据的深入分析，确定主要的影响因素，并找出潜在的改进机会。Improve（改善）：在这个阶段，制定并实施改进计划，以解决根本原因，并达到预期的改善效果；通过使用各种改进工具和技术，优化流程以提高效率和质量。Control（控制）：在改进阶段后，控制阶段用于确保改进效果能够持续；制定控制计划，建立监控措施，跟踪关键指标，以确保流程继续按照预期运行，并及时识别和纠正任何偏差。使用DMAIC模型，组织可以系统地分析和改进其业务流程，从而提高质量、效率和客户满意度。这个模型能够帮助团队在每个阶段中有一个清晰的指导，从而达到目标并持续改进。

图1 DMAIC模型图   

2生物制药工艺设备的风险评估

风险评估是一个系统性的过程，用来确定和分析特定风险的潜在影响和可能性，风险评估的目标是识别和评估潜在风险的严重性，并确定其可能的影响范围和概率。对已识别的风险进行进一步的分析，包括评估风险的潜在影响和可能性，通过定量或定性的方法进行，根据可用的数据和专业知识，评估风险的发生概率和可能的影响程度。

风险评估是根据科学的分析，采取相应的措施进行沟通，并且降低风险和改善的过程。

对于生物制药工艺设备来说，首先，实施初步风险评估并确定会对整体产生影响的因素。工艺设备设计的目的和设计过程中，是否有关键的设计，以及关键功能的设置，会影响设备的运行或产品的最终质量，如果对产品质量产生影响，将会对患者构成风险。通过收集信息和参与相关方，识别可能会对设备或产品产生不利影响的各种风险，这包括内部和外部的因素，如工艺的难易程度、设备的复杂性、技术的先进性、人员能力等。工艺设备的设计要考虑到符合国家标准或者行业标准，比如，我国药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》、Process validation for the manufacture of biotechnology（欧盟生物技术制造的工艺验证）、ASME BPE Bioprocessing Equipment（美国机械工程协会生物工艺设备指南）等要求。当该设计的参数发生变化时，设备的性能是否产生变化；环境因素的改变，例如温度、湿度、空气质量等改变，也可能影响设备的运行，甚至对生产的产品有影响。保护人员的安全，是第一要考虑的因素，优先于其他任何要素。

3生物制药工艺设备风险识别和故障分析

3.1风险识别的方法

风险识别是对工艺设备或项目中，通过系统的方法和工具，全面分析和评估可能影响设备的因素。其目的是为了及早发现和理解潜在的威胁和机会，以便采取相应的风险控制策略，还应根据实际情况及时更新风险识别的结果，确保风险控制策略的适应性和有效性。

要对生物制药工艺设备的风险，进行仔细的甄别和评估，对已确定的潜在风险因素进行定性和定量分析，评估其发生的可能性和对项目的影响程度。根据风险的严重性、发生可能性和影响程度，对识别出的风险进行排序，确定应优先关注和处理的风险。如电力的稳定供应，对设备的正常运行有重要作用；关键部件的状态，也会对设备的功能带来影响；部件的故障处理的及时与否，对产品质量也会带来影响。收集历史数据，来了解当前的运行状况，建立基准和度量指标，以便后续的改进工作有一个坚实的基础。

如果风险发生，可能带来后果的严重性，严重程度可以分为三个等级：高High、中Middle、低Low，例如，高High，表示可能会影响：产品质量、人身安全、数据完整性等。

根据已有的经验、工艺的复杂性、操作的简便性等数据，获得风险产生可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可能性大I、可能性中II、可能性低III。

潜在风险造成危害前，可以通过检测发现的概率，可检测性的等级定义如下：（1）通过周期性手动控制可检测到错误；（2）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误；（3）自动控制装置到位，监测错误（如警报）或错误明显（如错误导致不能继续进下一阶段工艺）。

通常将把严重性和风险发生的可能性合在一起评价风险级别，采用以下方式来确定风险级别（表1）。

表1  

根据表1得到风险级别的高低后，对风险级别和可检测性合并到一起来确定整体的风险优先性，通过如下方式对风险优先性进行评价（表2）。

表2  

3.2生物制药工艺设备故障的分析

仔细观察设备出现的故障现象，例如，异常声音、图谱变化、或流速不准等，记录下来以便后续分析。收集设备的技术资料、维护记录和操作手册等相关信息。了解设备的运行原理、组成部件和关键参数等。根据故障现象和相关信息进行原因分析。可以采用故障树分析、故障模式和影响分析（FMEA）等方法，逐步排除可能的故障原因，确定最可能的原因。通过实验和测试验证最可能的故障原因。也可以使用专用分析工具和检测器替换等方法，进行故障复现和分析。根据故障原因制定修复方案，可以包括更换故障部件、调整设备参数、重新设计工艺流程或进行维护保养等。按照修复方案执行修复工作。注意维修操作的安全性和有效性，遵循设备制造商的操作规程和标准。在修复后进行设备的功能测试和性能评估，确保故障已经得到解决，对故障原因和修复措施进行总结和归纳，可以编制故障数据库，记录设备故障信息和解决方法，为以后的故障排查提供参考。

4工艺设备故障预防的改进措施

应该根据设备的特点和使用环境制定合理的维护计划，确定合适的维护方案，包括维护的内容、频率、费用等，确保工艺设备得到充分的关注和维护。应该对设备的各个部分和关键要素进行全面的检查，确保问题的全面发现和解决。对于每次的维护活动，应该详细记录下来，包括维护内容、时间、参与人员等信息。这样可以追溯设备的维护历史，及时发现和解决重复出现的问题，提高维护效果。企业根据自身情况，选择不同的维护方案，以期解决设备的可能故障，确定方案后，坚决实施改进计划，并达到预期的改善效果。对于新建企业、或使用设备较少的企业，可以采用厂家推荐的标准维护方案，借鉴厂家的经验，可以快速建立起设备使用的管理，也可以减少人员和费用的投入。如果企业已经使用设备多年，有成熟的设备管理经验和工程人员，可以考虑自选维护的方案。当设备用于生产其他新的产品，或者设备已经超过质保期，需要进行一次全面的维护，以便检测出设备可能的故障，尽量保证工艺设备的稳定性。生物制药工艺设备维护计划表如表3。

表3 生物制药工艺设备维护计划表  

5控制风险的措施与实施

5.1工艺设备的验证措施

依据上文制定的维护计划方案，进行一系列验证活动，对设备进行全面的检查和诊断，风险点逐一进行排除，所有的验证措施，都应经过充分沟通，并以书面形式确定下来，验证措施的执行以此为标准。工艺设备验证措施的实施，就是按照目标运行设备，跟踪关键的指标和参数，进行过程控制，确认风险识别的完成，风险点得到了有效的控制，确认的结果以文字形式留存，以便后期查询和追溯。如果没有明确的验证措施，将无法及时发现设备潜在问题，难以达到设备维护的目标。

5.2工艺设备的及时维修

工艺设备维修的及时性是指在设备出现故障或需要维护保养时，能够及时进行修复或维护的能力。使用部门将设备故障情况准确详细地报告给维修团队，包括设备类型、故障描述、可能故障的位置等信息，以便维修团队能够快速了解问题。这样维修人员可以迅速反应并采取措施，避免故障进一步扩大。因此，工艺设备的维修，需要建立紧急的处理措施，有一个合理的维修响应时间目标，例如，在接到设备故障发生后的24小时内，厂家就能派出技术人员去现场检查与维修。企业也可以提前准备一些备品配件，以便能及时更换已老化或者损坏的部件，减少不必要的停机，确保生产连续进行。

5.3加强对工艺设备维护人员的培训

提供专业培训和技能提升机会，确保维护人员具备适当的知识和技能，能够正确操作和维护设备，预防故障的发生。生物制药的工艺设备应该建立起明确的操作规范Standard Operating Procedure(SOP），包括维护程序，使维护人员都能按照标准流程进行操作。对于维护人员，还应该进行操作的培训，提高他们的操作熟练程度，加强他们的专业知识和技能水平，可以大大减少故障的发生。如果维护过程中缺乏标准的操作流程和规范，维护的质量和效果无法得到保证，并且无法正确判断设备问题的原因，和厂家工程师的沟通可能会出现偏差，厂家工程师也将很难采取合适的处理措施，所以，对工艺设备维护人员的培训是一个至关重要的措施。

6结语

六西格玛是一种以减少浪费和提高效率为目标的管理方法，它在生物制药工艺设备故障预防研究中可以发挥重要作用。通过运用六西格玛的原理和工具，可以对工艺设备的性能进行全面分析，采取合理的预防措施，减少故障率，提高设备的可靠性和生产效率。